Primær gallesirrhose (pbc) diett og forventet levealder

Hva bør jeg vite om primær biliary cirrhosis (PBC)?

Hva er den medisinske definisjonen av primær gallesirrhose (PBC)?

• Primær gallesirrhose (PBC) er en kronisk (langvarig) sykdom som er preget av progressiv betennelse og ødeleggelse av de små gallegangene i leveren.

Hva er gallegangene, og hva gjør de?

• Gallekanaler er små rør som transporterer galle fra leveren til de større leverkanalene og inn i galleblæren der gallen blir lagret til en person spiser. Galle blir deretter frigjort fra galleblæren gjennom den vanlige gallegangen i tynntarmen hvor den bryter ned maten for absorpsjon. Næringsstoffer blir deretter absorbert i tynntarmen for kroppens bruk.
• Rørleggingssystemet begynner i leveren med veldig små kaliberkanaler som kobles til stadig større kaliberkanaler, som et tre der kvister kobles til små grener som kobles til større grener. Faktisk blir dette systemet ofte referert til som galle-treet. De store høyre og venstre gallegangene, fremdeles i leveren, kobles til en enda større vanlig gallegang som renner utenfor leveren til tynntarmen rett utenfor magen. Den vanlige gallegangen kobles av cystisk kanal til galleblæren.
• Galleblæren er et pæreformet, utvidbart, sac-lignende organ i gallesystemet. De forgrenede gallegangene går gjennom spesialvev i leveren, kalt portalkanaler, som fungerer som ledninger for kanalene. Faktisk inneholder forgreningsportalene som inneholder gallekanalene også blodkarene som kommer inn og forlater leveren.
• Gallekanalene bærer galle, en væske som produseres av levercellene (hepatocytter) og modifiseres av gallefôringscellene (epitelceller) når den strømmer gjennom kanalene til tynntarmen.
• Galle inneholder stoffer som er nødvendige for fordøyelse og absorpsjon av fett kalt gallesyrer, samt andre forbindelser som er avfallsprodukter, for eksempel pigmentet bilirubin. (Bilirubin er en guloransje forbindelse produsert ved nedbrytning av hemoglobin fra gamle røde blodlegemer.)
• Galle lagres i galleblæren mellom måltidene og slippes ut i tynntarmen under fordøyelsen av måltidene.

Hva er de tidlige tegnene på PBC?

• Betennelsen i PBC starter i leverens portalkanaler og involverer de små gallegangene i disse områdene. Ødeleggelsen av de små gallegangene blokkerer den normale strømmen av galle inn i tarmen. Den medisinske betegnelsen for redusert flyt av galle er kolestase. (Chole betyr galle og stasis betyr svikt i eller redusert flyt.)
• Kolestase er et veldig viktig aspekt av denne sykdommen. Etter hvert som betennelsen fortsetter å ødelegge flere av disse gallegangene, sprer den seg for å ødelegge leverceller i nærheten (hepatocytter). Når den inflammatoriske ødeleggelsen av hepatocyttene fortsetter, danner arrvev (fibrose) seg og spres gjennom ødeleggelsesområdene.
• De kombinerte effektene av progressiv betennelse, arrdannelse og toksisitet av galle fanget i hepatocytter (leverceller) kulminerer med skrumplever. Skrumplever er definert som sykdomsstadiet når det både er utbredt arrdannelse i leveren og klynger (knuter) av hepatocytter som reproduserer (regenererer) seg i arrene.
• Siden skrumplever bare forekommer i det senere stadiet av PBC, er navnet primær galle-skrumplever en feilnummer for pasienter i de tidligere stadiene av sykdommen. Den mer teknisk korrekte og betegnende betegnelsen for PBC, kronisk ikke-suppurativ destruktiv kolangitt, har imidlertid aldri blitt brukt mye og er usannsynlig å erstatte PBC.

Forekomst av primær gallesirrhose

PBC er en sykdom som uforholdsmessig rammer kvinner, med 10 kvinner for hver mann som har sykdommen. Det er også en sykdom i voksen alder som ganske merkelig nok aldri har blitt diagnostisert i barndommen. Diagnosen stilles hyppigst hos middelaldrende kvinner mellom 30 og 60 år. PBC anses å være en uvanlig sykdom, men ikke sjelden. Studier indikerer at antall personer med PBC på et gitt tidspunkt (referert til som utbredelsen av sykdom) varierer fra 19 til 251 per million innbyggere i forskjellige land. Hvis disse tallene er justert for å kompensere for det faktum at PBC bare finnes hos voksne og at 90% av de berørte individer er kvinner, er den beregnede utbredelsen omtrent 25 til 335 per million kvinner og 2, 8 til 37 per million menn.

De største og beste langtidsstudiene av PBC har blitt utført i Nord-England. Resultatene viser at antallet nye tilfeller av PBC over tid (referert til som forekomst av sykdom) har økt jevnlig fra 16 per million innbyggere i 1976 til 251 per million i 1994. Dessverre har ingen lignende studier blitt utført andre steder for å validere eller tilbakevise troen på at forekomsten og utbredelsen av PBC øker over hele verden .

En omfattende studie utført i Nord-England fra 1987 til 1994 ble designet spesielt for å finne personer med PBC. Ved å bruke strenge kriterier for diagnose av PBC identifiserte de totalt 770 pasienter. Av disse var antallet nydiagnostiserte personer med PBC i løpet av disse 7 årene 468. Dermed hadde kliniske undersøkere som var interessert i PBC, gjennomført omfattende epidemiologiske (årsak og distribusjon) studier av PBC i nesten 20 år i dette samme geografiske området. Et slikt konsentrert innsatsfokus støtter sterkt synet om at den tilsynelatende økningen i antall personer med PBC faktisk er en sann økning.

Hva er symptomene på primær gallcirrhose?

Symptomene og fysiske tegn (funn) hos personer med PBC kan deles inn i disse manifestasjonene på grunn av:

• PBC selv
• Komplikasjoner av skrumplever i PBC
• Sykdommer ofte assosiert med PBC

Multiple tegn og symptomer (manifestasjoner) av primær gallesirrhose, dets tilknyttede sykdommer og komplikasjoner av skrumplever

Primær gallesirrhose	Tilknyttede sykdommer	Komplikasjoner av skrumplever
Utmattelse	Feil i skjoldbruskkjertelen	Ødem og ascites
kløe	Sicca syndrom	Blødning fra varices
Metabolsk beinsykdom	Raynauds fenomen	Lever encefalopati
xanthomas	sklerodermi	hypersplenisme
Fett- og vitaminopptak	Leddgikt	Hepatocellulært karsinom
gulsott	Cøliaki
hyperpigmentering	Inflammatorisk tarmsykdom
	Urinveisinfeksjon

Personer med PBC har imidlertid veldig ofte ingen symptomer. I den store studien med 770 pasienter med PBC i Nord-England, hadde 56% ingen symptomer på diagnosetidspunktet.

Hva er risikofaktorene for primær gallcirrhose?

Identifisering av risikofaktorer for utvikling av PBC bør være en viktig prioritering, men overraskende lite forskning har blitt gjort på dette området. En undersøkelse fra 2002 brukte spørsmål fra den amerikanske regjeringen National Health and Nutrition Examination Survey. Denne undersøkelsen sammenlignet svarene fra 199 pasienter med PBC med svarene til 171 søsken og 141 venner av pasientene. Som forventet var pasientene med PBC overveiende kvinner (10 til 1 kvinner til menn), og gjennomsnittsalderen var 53 år.

Pasientene rapporterte å ha hatt en høy frekvens av andre autoimmune sykdommer, inkludert sicca syndrom hos 17, 4% og Raynauds fenomen hos 12, 5%. Interessant nok rapporterte 6% at minst ett annet familiemedlem hadde PBC. Statistisk analyse viste at risikoen for å utvikle PBC for pasienter sammenlignet med venner som kontroller var:

• 492% større for å ha hatt andre autoimmune sykdommer
• 204% større for å ha røkt sigaretter
• 186% større for å ha hatt mandelektomi
• 212% større blant kvinner for å ha hatt urinveisinfeksjoner eller vaginale infeksjoner.

Tilsvarende økt risiko ble funnet for PBC-pasientene når de ble sammenlignet med søsken uten PBC.

Hva er årsaken til primær gallcirrhose?

Årsaken til PBC er fortsatt uklar. Aktuell informasjon antyder at årsaken kan innebære autoimmunitet, infeksjon eller genetisk (arvelig) disposisjon, og virker enten alene eller i en kombinasjon. En fullstendig forståelse av årsaken til PBC vil kreve to typer informasjon. Én, referert til som etiologien, er identifisering av de initierende (utløsende) hendelsene. Den andre, referert til som patogenesen, er et funn av måtene (mekanismene) som de utløsende hendelsene fører til den inflammatoriske ødeleggelsen av gallegangene og hepatocytter. Verken har verken etiologien eller patogenesen av PBC ennå blitt definert.

Følgende emner vedrører årsaken til PBC:

• Hva er rollen til autoimmunitet?
• Hva er antimitokondriale antistoffer (AMA)?
• Reagerer AMA med gallegangene?
• Hva forårsaker ødeleggelse av gallegangene i PBC?
• Hva er smittens rolle?
• Hva er genetikkens rolle?

Hva er rollen til autoimmunitet?

PBC antas av de fleste eksperter å være en autoimmun sykdom, som er en sykdom som oppstår når kroppens vev blir angrepet av sitt eget immunforsvar. ( Auto betyr selv .) Type 1 diabetes er et eksempel på en autoimmun sykdom der en type forbigående infeksjon (en som senere går bort) utløser en immunreaksjon hos en mottakelig (genetisk disponert) person. Denne spesielle immunreaksjonen i diabetes ødelegger selektivt cellene i bukspyttkjertelen som produserer insulin.

Til tross for sterke bevis for å støtte konseptet om at PBC på samme måte er en autoimmun sykdom, er noen funksjoner i PBC ikke karakteristiske for autoimmunitet. For eksempel forekommer alle andre autoimmune sykdommer både hos barn og voksne, mens PBC, som allerede nevnt, aldri har blitt diagnostisert i barndommen. PBC og andre autoimmune sykdommer er imidlertid assosiert med antistoffer (små proteiner som finnes i blodet og kroppslige sekreter) som reagerer med kroppens egne proteiner, som blir referert til som autoantigener .

En sammenligning mellom primær gallesirrhose og klassiske autoimmune sykdommer

Trekk	Primær gallesirrhose	Klassisk autoimmunitet
Overveiende kvinner	Ja	Ja
Alder ved diagnose	Kun voksne	Barn og voksne
autoantistoffer	Ja	Ja
Antigener gjenkjent av autoantistoffer	Begrenset (få)	Diverse (mange
HLA (human lymfocytt Antigen) foreninger	Svak	Sterk
Forening med andre autoimmune sykdommer	Ja	Ja
Respons på medisiner som undertrykke immunforsvaret	Fattige	Flink

Spesifikke typer hvite blodceller kalt B-lymfocytter lager antistoffer. Antistoffer gjenkjenner spesifikke proteinmål kalt antigener (stoffer som er i stand til å forårsake produksjon av antistoffer.) For å lette diskusjonen vår om autoimmunitet, la oss først se på hva som skjer i den mer vanlige typen immunitet . Det krever nye eller utenlandske antigener for å produsere denne vanlige typen immunitet. Vaksiner, smittsomme organismer (som virus eller bakterier) eller kirurgisk transplanterte vev inneholder slike fremmede antigener. Så for eksempel når en person først vaksineres for å forhindre stivkrampe, blir personen nylig utsatt for stivkrampeproteiner, som er fremmede antigener. Hva skjer da?

For det første tar spesialiserte celler i vev i kroppen opp og fordøyer stivkrampens proteiner. Deretter er proteinfragmentene festet til spesielle molekyler kalt HLA-molekyler som er produsert av HLA-komplekset. (HLA er en forkortelse for H uman L eukocyte A ntigen). HLA-komplekset er en gruppe arvelige gener lokalisert på kromosom 6. HLA-molekylene styrer en persons immunrespons. Deretter satt protein (antigen) fragmentene bundet til HLA molekylene i verk (aktiverer eller stimulerer) spesialiserte hvite blodlegemer kalt T-lymfocytter. T-lymfocyttene begynner deretter å formere seg (reprodusere) og utskille kjemiske signaler til omgivelsene.

En annen type hvite blodlegemer, kalt B-lymfocytter, kommer også inn i bildet. B-lymfocytter har molekyler på overflaten, kalt immunoglobuliner (Ig) som kan binde direkte til ufordøyd tetanusantigener. En essensiell del av kroppens immunsystem, immunoglobuliner er antistoffer som fester seg til fremmede stoffer, for eksempel bakterier, og hjelper til med å ødelegge dem. Denne bindingen aktiverer B-lymfocytter, det vil si gjør dem klare til handling. I mellomtiden gir de ovennevnte utskilte kjemikalier av de aktiverte T-lymfocytter et hjelpesignal for B-lymfocytter. Dette signalet forteller B-lymfocytter om å begynne å utskille immunoglobulinene (spesifikke antistoffer) som nøyaktig gjenkjenner det stimulerende stivkrampantigenet.

Poenget her er at antistoffer som spesifikt binder og inaktiverer stivkrampeproteiner, forhindrer en immunisert person i å utvikle stivkrampe. Dessuten bor både T- og B-lymfocytter i kroppen som minneceller . Dette betyr at de kan huske å generere økte mengder antistoffer mot stivkrampe-antigener når en person har et booster-skudd av vaksinen. Så det er det som skjer i den vanlige typen immunitet.

Derimot reagerer auto- antistoffer produsert av B-lymfocytter i autoimmunitet mot selv- eller auto- antigener i stedet for mot fremmede antigener. I denne reaksjonen trenger de aktiverte B-lymfocytter fortsatt hjelp fra kjemikalier som skilles ut av aktiverte T-lymfocytter. Selv om det humane immunsystemet er i stand til å gjenkjenne et nesten uendelig antall antigener, gjenkjenner det normalt ikke eller reagerer det på autoantigener . Det forventede fraværet av immunresponser mot seg selv kalles toleranse.

I alle autoimmune sykdommer, inkludert PBC, blir toleranse (fravær av en immunrespons) derfor mangelfull (går tapt) for autoantigener gjenkjent av både T- og B-lymfocytter. Med andre ord forekommer en immunrespons mot autoantigener. Hva mer er, ved autoimmune sykdommer produserer B-lymfocytter opprinnelig autoantistoffer som gjenkjenner et enkelt autoantigen. Med tiden produserer B-lymfocytter imidlertid nye autoantistoffer som gjenkjenner ytterligere autoantigener som er forskjellige fra det opprinnelige autoantigenet. PBC er imidlertid den eneste påståtte autoimmune sykdommen der denne sekvensen ikke forekommer. Med andre ord, i PBC gjenkjenner autoantistoffene bare det opprinnelige autoantigenet.

Hva er antimitokondriale antistoffer (AMA)?

Mellom 95% og 98% av individer med PBC har autoantistoffer i blodet som reagerer med den indre slimhinnen i mitokondriene. Disse autoantistoffene kalles antimitokondriale antistoffer (AMA). Mitokondrier er energifabrikkene som er til stede i alle cellene våre, ikke bare cellene i leveren eller gallegangene. Mitokondriene bruker oksygenet som føres i blodet fra lungene som et drivstoff for å generere energi. AMA binder seg til proteinantigener som er inneholdt i multienzymkomplekser (pakker med enzymer) i den indre slimhinnen i mitokondriene. Multienzymkompleksene produserer viktige kjemiske reaksjoner som er nødvendige for livet. Disse kompleksene blir referert til som multienzymer fordi de består av flere enzymenheter.

AMA reagerer spesifikt mot en komponent av dette multienzymkomplekset kalt E2. I PBC reagerer AMA fortrinnsvis med E2-komponenten i et av multienzymer som kalles pyruvatdehydrogenase-komplekset (PDC). Følgelig betegnes antigenet som PDC-E2. Den praktiske viktigheten av alt dette er at PDC-E2-antigenet nå blir brukt, som vil bli diskutert nedenfor, i en diagnostisk test for påvisning av AMA. PDC-E2-antigenet blir også referert til som M2, et begrep introdusert for å betegne det som det andre mitokondrielle antigenet som er oppdaget av forskere som er interessert i PBC.

Reagerer AMA med gallegangene?

I så mye som gallegangene er de viktigste målene for ødeleggelse i PBC, ble spørsmålet spurt om AMA reagerer med epitelcelleforingen til gallekanalene. Så forberedte forskerne antistoffer mot PDC-E2. Som forventet fant de at disse antistoffene bundet til mitokondriene i cellene. Men helt sikkert, nylig informasjon tyder på at disse AMA-autoantistoffene også binder seg til PDC-E2 som ligger utenfor mitokondriene ennå i epitelcellene som fôrer gallegangene. Disse cellene er faktisk de viktigste målene for ødeleggelse i PBC.

Denne ansamlingen av PDC-E2 i galleepitelcellene observeres utelukkende i leverene til pasienter med PBC, og ikke i normale lever eller i lever fra pasienter med noen andre leversykdommer. Interessant nok ble det også observert i leverne til de to til fem prosent av PBC-pasienter som ikke har AMA i blodet (AMA-negativ PBC). Videre ble intens binding av disse antistoffene til galleepitelceller også funnet å være den tidligste indikasjonen på tilbakefall av PBC i en transplantert lever. (PBC blir noen ganger behandlet ved levertransplantasjon, som vil bli diskutert senere.)

Disse observasjonene førte til en spekulasjon om at antistoffene faktisk reagerte med et antigen fra et smittestoff. Tanken var at det smittestoffet var til stede i galleepitelcellene til pasienter med PBC, og at midlet også kunne infisere gallecellene i en transplantert lever. (Se avsnittet nedenfor om smittens rolle).

Hva forårsaker ødeleggelse av gallegangene i PBC?

AMA er enormt viktig som diagnostisk markør hos pasienter med PBC. Til tross for det, finnes det ingen bevis for at AMA i seg selv forårsaker ødeleggelse av galleepitelcellene som fører de små gallegangene. Verken tilstedeværelsen eller mengden (titer) av AMA i blodet ser ut til å være relatert til den inflammatoriske ødeleggelsen av gallegangene. Immunisering av dyr med PDC-E2-antigen resulterer faktisk i produksjon av AMA uten skade på lever eller galleveier (patologi).

Hva er det som forårsaker ødeleggelse av gallegangene i PBC? Inspeksjon av leverbiopsier fra individer med PBC indikerer at T-lymfocytter omgir og invaderer de små gallegangene. Dermed ser T-lymfocytter ut til å være ansvarlige for døden av galleepitelcellene som fører kanalene og ødeleggelsen av gallegangene. T-lymfocytter som er i stand til direkte å drepe målceller (for eksempel galleepitelceller) kalles cytotoksiske T-lymfocytter, noe som betyr at disse T-cellene er giftige for målcellene. Og faktisk er cytotoksiske T-lymfocytter blitt observert i leverbiopsier for å invadere gallegangene og for å være til stede i områder der galleepitelceller dør.

Andre T-lymfocytter som omgir gallegangene er kjent for å produsere kjemikalier som også kan føre til at galdeepitelceller dør. Noen av disse kjemikaliene stimulerer faktisk galleepitelcellene til å utskille små proteiner som tiltrekker flere T-lymfocytter. Paradoksalt nok kan denne responsen fra galleepitelcellene føre til enda større skader på gallegangene, i form av en ond sirkel.

Nyere studier av T-lymfocytter isolert fra betente leverene til pasienter med PBC har vist at disse T-lymfocytter faktisk kan drepe galdeepitelceller. Videre erkjente mange av T-lymfocytter de fordøyede fragmentene av PDC-E2. Disse observasjonene antyder muligheten (hypotese) om at T-lymfocytter kan angripe galleepitelcellene fordi disse cellene viser PDC-E2-antigener i deres HLA (Human Lymphocyte Antigen) molekyler som T-lymfocyttene reagerer på. Ingen direkte bevis støtter imidlertid denne hypotesen. Faktum er at de faktiske antigenene på galleepitelceller som blir gjenkjent ved invaderende, destruktive T-lymfocytter, gjenstår å bestemme. Imidlertid inneholder galdeepitelcellene molekyler, slik som intercellulær adhesjonsmolekyl-1, som er nødvendige for at aktiverte T-lymfocytter skal feste seg til cellene som de dreper.

Hva er smittens rolle?

Muligheten for at PBC er forårsaket av en infeksjon med et virus, en bakterie eller en sopp har generert en rekke studier. Til dags dato har ingen vist fullstendig at PBC er en smittsom sykdom eller til og med at den utløses av en selvbegrenset (ikke-personlig) infeksjon. Det er klart at PBC ikke er assosiert med infeksjon av noen av de kjente hepatittvirusene. Videre har ingen av de nye virusene som kan forårsake leversykdommer blitt funnet fortrinnsvis eller utelukkende i indivdualer med PBC.

Etterforskere forfølger for tiden henvisninger som antyder at galleepitelcellene til individer med PBC kan inneholde et smittsomt virus som hører til klassen virus som kalles retrovirus. (Det humane immunsviktviruset, HIV, er et eksempel på et retrovirus.) Disse studiene har identifisert genetiske fragmenter av et retrovirus i gallesepitelcellene til personer med PBC. Likevel er det nødvendig med ytterligere forskning for å svare på det viktige spørsmålet om PBC er forårsaket av en retroviral infeksjon.

Muligheten for at PBC er forårsaket av infeksjon med bakterier har fascinert kliniske etterforskere i flere tiår. Du forstår, mitokondriene i cellene til pattedyr ble avledet, under evolusjonen, fra bakterier. Dermed inneholder mange bakterier antigener som reagerer med AMA som finnes hos individer med PBC. Noen av disse bakteriene er blitt dyrket fra urinen hos individer med PBC som har tilbakevendende urinveisinfeksjoner. Interessant nok, som diskutert senere, har gjentatt urinveisinfeksjon blitt anerkjent som en risikofaktor for utvikling av PBC.

Denne assosiasjonen mellom urinveisinfeksjon og PBC førte til spekulasjonene om at en bakteriell infeksjon kan utløse en immunrespons som utviklet seg til en autoimmun reaksjon. Selv om denne spekulasjonen er plausibel, er det foreløpig ingen direkte bevis for at denne hendelsesforløpet forekommer i PBC. Faktisk eksisterer nå molekylære teknikker for å screene lever for nærvær av alle typer bakterier. Så langt har denne typen studier ikke funnet noen bevis for en kronisk bakteriell infeksjon i PBC.

En annen spennende mulighet er at en infeksjon med et virus, bakterie, sopp eller parasitt kan introdusere fremmede proteiner som etterligner proteinantigenene fra mitokondriene. En immunrespons mot disse fremmede proteiner kan utvikle antistoffer og T-lymfocytter som reagerer med de etterlignede selvproteinene, og dermed føre til autoimmunitet. Med andre ord reagerer kroppens immunsystem på de utenlandske proteiner, men det reagerer mot sine egne mitokondrielle proteiner. Dette fenomenet kalles molekylær mimikk .

Et av de beste eksemplene på molekylær mimikk finnes i revmatisk feber. Denne tilstanden er en autoimmun reaksjon som involverer hud, ledd og hjertemuskulatur, som er forårsaket av en immunrespons mot en streptokokk bakteriell infeksjon. Nå er reumatisk feber vanligvis diagnostisert i løpet av noen uker etter å ha strep hals. Leger anerkjente derfor forholdet mellom de to hendelsene (streptokokkinfeksjon og revmatisk feber) før molekylær mimikk ble forstått. PBC er imidlertid vanligvis en mer subtil tilstand som kanskje ikke blir diagnostisert på mange år. Hvis en forbigående infeksjon skulle utløse molekylær mimikk i PBC, noe som forårsaker en autoimmun reaksjon, kan forholdet mellom infeksjonen og den autoimmune sykdommen derfor lett gå glipp av.

Hva er genetikkens rolle?

PBC overføres ikke av arvelighet fra foreldre med sykdommen til barna. Dermed er ikke PBC en klassisk arvelig (genetisk) sykdom, som for eksempel diabetes. Det er imidlertid klart at genene i immunsystemet vårt kontrollerer menneskelige reaksjoner på infeksjoner med bakterier og virus. Genene i immunforsvaret kontrollerer også risikoen for å utvikle autoimmune sykdommer. Studier har vist at det er noen svake assosiasjoner mellom PBC og visse spesifikke arvelige gener i immunsystemet. At mange mennesker uten PBC også har disse identiske immungenene, indikerer at genene i seg selv ikke avgjør om en pasient utvikler sykdommen.

Følgelig virker det sannsynlig at noen immungener skaper følsomhet for PBC, men sykdommen forekommer ikke uten ytterligere hendelser. I tillegg til at visse andre immungener kan kontrollere progresjonen av sykdommen. Disse genene er vanligere hos individer med avansert PBC enn hos individer med de tidligere stadiene av PBC. Nylig har flere gener involvert i immunsignalering nylig funnet å være markører for både mottakelighet og sykdomsprogresjon. Studier som for tiden blir utført på individer hvis nære slektninger også har PBC, kan tydeliggjøre nøyaktig hvilke gener som er assosiert med mottakelighet og progresjon av PBC.

Manifestasjoner på grunn av primær gallcirrose

Følgende manifestasjoner (symptomer og funn) på grunn av PBC vil bli diskutert:

• Utmattelse
• kløe
• Metabolsk beinsykdom
• xanthomas
• gulsott
• hyperpigmentering
• malignitet

Utmattelse

Det vanligste symptomet på PBC er tretthet. Tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av utmattelse tilsvarer imidlertid ikke (korrelerer) med alvorlighetsgraden av leversykdommen. Det skal bemerkes at betydelig utmattelse kan være årsaken eller resultatet av søvnvansker eller depresjon.

Tretthet assosiert med betennelse i leveren er ofte preget av normal energi i løpet av den første halvparten til to tredjedeler av dagen etterfulgt av et voldsomt tap av energi som krever hvile eller en betydelig reduksjon i aktiviteten. Når individer rapporterer å være utmattet om morgenen, er det sannsynlig at søvnmangel og depresjon er årsaken til utmattelsen snarere enn PBC. De fleste med PBC rapporterer at en lur ikke forynger dem. Motsatt opplever mange personer med PBC uforklarlig sporadiske dager uten tap av energi.

Oppsummert er de viktigste egenskapene til tretthet på grunn av leverbetennelse i PBC:

• Tretthet er ofte fraværende om morgenen
• Rask reduksjon i energi senere på dagen
• Unnlatelse av å forynge seg med en hvileperiode
• Tilfeldige dager uten tretthet

kløe

Omtrent like vanlig som tretthet i PBC, påvirker kløe (kløe) i huden et flertall individer på et tidspunkt under sykdommen. Kløen har en tendens til å oppstå tidlig i sykdomsforløpet, når individer fortsatt har god leverfunksjon. Faktisk kan kløe til og med være det første symptomet på PBC.

Det er interessant å merke seg at noen kvinner med PBC opplevde kløe i løpet av siste trimester (tre måneder) av et tidligere svangerskap, før de visste om PBC. I en tilstand som kalles kolestase i svangerskapet, utvikler noen ellers normale kvinner i løpet av siste trimester kolestase og kløe som løser seg etter fødselen. (Husk at kolestase betyr redusert gallestrøm.) Selvfølgelig fortsetter de fleste kvinner med kolestase av graviditet ikke å utvikle PBC. Likevel viser det seg at noen kvinner med diagnosen PBC gir en historie om å ha hatt slik kløe i løpet av et tidligere svangerskap.

Karakteristisk begynner kløe i PBC i håndflatene og i fotsålene. Senere kan det påvirke hele kroppen. Intensiteten svinger i en døgnrytme, noe som betyr at kløen kan forverres om natten og forbedre seg i løpet av dagen. Nattlig kløe kan forstyrre søvnen og føre til søvnmangel, tretthet og depresjon. Sjelden er kløen så alvorlig og reagerer ikke på terapi at personen kan bli selvmordende. Langvarig kløe og riper forårsaker ripemerker (ekskorasjoner), tykning og mørkere hud.

Årsaken (etiologi og patogenese) til kløe er fortsatt uklar. Som tidligere nevnt transporteres gallesyrene normalt i galle fra leveren, gjennom gallekanalene, til tarmen. De fleste av gallesyrene blir deretter reabsorbert i tarmen og går tilbake til leveren for opparbeidelse og resirkulering. Ved kolestase akkumulerte gallesyrene derfor fra leveren, akkumuleres i blodet, og antas i noen år å være årsaken til kløe. Moderne studier har imidlertid omtrent tilbakevist forestillingen om at kløe i PBC og andre kolestatiske leversykdommer er forårsaket av gallesyrer.

Nylig ble kløe ansett (postulert) for å skyldes akkumulering av en endorfin, et naturlig stoff som fester seg (binder seg) til de naturlige reseptorene (akseptorene) for morfin i nerver. Ser du, nerver i huden bærer følelsen av kløe. Funnet at kløe forbedret hos noen mennesker som ble behandlet med medisiner som blokkerer bindingen av morfin eller endorfiner til nerver, støttet denne vurderingen. Likevel reagerer mange pasienter ikke på disse medisinene som blokkerer, noe som tyder på at andre årsaker eller mekanismer er involvert i å produsere kløe.

Metabolsk beinsykdom

Personer med PBC kan oppleve smerter i beina på beina, bekken, rygg (ryggrad) eller hofter. Denne beinsmerten kan komme fra en av to bein sykdommer, osteoporose (noen ganger referert til som tynne bein) eller osteomalacia (myke bein). De med PBC har større sannsynlighet for å ha dårlig forkalket bein sammenlignet med normale mennesker på samme alder og kjønn. De fleste med osteoporose eller osteomalacia har imidlertid ikke smerter i bena. Likevel opplever et mindretall bensmerter som kan være alvorlige, ofte på grunn av beinbrudd.

Dårlig forkalkede bein (osteopeni) kjennetegner både osteoporose og osteomalacia. Årsaken til osteopeni ved osteoporose er imidlertid ikke kjent, selv om utviklingen av osteoporose har en tendens til å øke hastigheten hos kvinner etter begynnelsen av overgangsalderen. Ved osteoporose er det kronisk, akselerert tap av kalsium og protein fra beinene. I osteomalacia derimot, er osteopenien et resultat av at benene ikke har forkalket seg. Årsaken til osteomalacia er vitaminmangel.

Mens kroppens prosessering (metabolisme) av kalsium og D-vitamin er normal i PBC, er benmetabolismen unormal. Normal benmetabolisme innebærer en kontinuerlig balanse mellom produksjon av nytt bein, forkalkning av bein og tap av bein. D-vitamin spiller en nøkkelrolle i å regulere avsetning av kalsium i bein. Hva forårsaker da mangel på vitamin D i PBC? Først av alt kan individer med PBC og avansert kolestase, vanligvis anerkjent av betydelig gulsott, ha en redusert evne til å absorbere vitamin D fra tarmen. (Se avsnittet om fettmisabsorpsjon og gulsott.) I tillegg kan dårlig bukspyttkjertelfunksjon, cøliaki og sklerodermi med bakteriell gjengroing være til stede hos noen personer med PBC. Hver av disse forholdene kan ytterligere svekke evnen til å absorbere vitamin D i kosten i tarmen.

Den resulterende vitamin D-mangelen er årsaken til redusert avsetning av kalsium i beinene i osteomalacia. Alt dette sagt, sammenlignet med osteoporose, er osteomalacia sjelden, spesielt blant individer som er utsatt for sollys hele året. Det er fordi sollys stimulerer produksjonen av D-vitamin i huden, noe som kan kompensere for dårlig absorpsjon av D-vitamin fra kostholdet.

xanthomas

Kolesterol kan avleie seg i huden rundt øynene eller i hudflett i håndflatene, sålene, albuene, knærne eller rumpa. Samlet kalles disse voksaktig, opphøyede forekomster xanthomas. Slike avsetninger rundt øynene blir også referert til som xanthalasma. Xanthomas er mer vanlig i PBC enn i noen andre leversykdommer assosiert med kolestase. De fleste xanthomas forårsaker ikke symptomer, men de på håndflatene noen ganger kan være smertefulle. En sjelden gang deponeres xantomas i nerver og forårsaker en nevropati (nervesykdom). Denne nevropatien er preget av unormal sensasjon i kroppens deler, oftest i lemmene, levert av de berørte nervene.

Selv om forhøyede nivåer av kolesterol i blodet er vanlige i PBC og andre leversykdommer med kolestase, utvikler xanthomas seg hos mindre enn 5% av individer som er diagnostisert med PBC. Xanthomas har en tendens til å ikke oppstå før serumkolesterolet stiger til veldig høye nivåer, for eksempel over 600 mg / dL. Xanthomas har en tendens til spontant å forsvinne hos personer med avansert leversykdom på grunn av nedsatt produksjon av kolesterol fra den skadede leveren. Det er viktig at de høye nivåene av kolesterol i serum i PBC ikke ser ut til å øke risikoen for hjertesykdommer fordi sammensetningen av kolesterolet er forskjellig fra det vanlige kolesterolet (atypisk) og ikke lett avsettes i blodkar.

Malabsorpsjon av fett og fettløselige vitaminer

Når mengden gallesyrer som kommer inn i tarmen avtar med økende kolestase, kan individer miste muligheten til å absorbere alt fettet som er i kostholdet. Denne reduksjonen i fettabsorpsjon, kalt malabsorpsjon, skjer fordi gallesyrene er nødvendige for normal tarmabsorpsjon av fett. Så når avansert kolestase forhindrer at tilstrekkelige mengder gallesyrer når tynntarmen, reduseres absorpsjonen av kostholdsfett og vitaminene A, D, E og K. Som et resultat forårsaker ufordøyd fett som passerer inn i tykktarmen diaré, mens fortsatt malabsorpsjon av fett kan føre til vekttap og vitaminmangel. En laboratoriemåling av mengden fett i tarmbevegelsene kan avsløre om kostholdsfettet blir absorbert normalt eller ikke.

Vitaminene A, D, E og K, referert til samlet som de fettløselige vitaminene, blir absorbert fra tarmen på samme måte som kostholdsfettet blir absorbert. Derfor kan mangler av disse vitaminene oppstå ved avansert kolestase. Husk også at noen av de andre tilstandene som er assosiert med PBC, slik som bukspyttkjertelinsuffisiens, cøliaki og sklerodermi med bakteriell gjengroing, også kan føre til malabsorpsjon av fett og av de fettløselige vitaminene. Før utviklingen av gulsott forekommer imidlertid mangler på vitamin A og E faktisk bare i et mindretall mennesker med PBC. Vitamin A-mangel gir nedsatt syn i mørket. Vitamin E-mangel kan forårsake unormale hudopplevelser eller muskelsvakhet på grunn av effektene på nervene som strekker seg fra ryggmargen.

Som allerede nevnt resulterer mangel på vitamin D i osteomalacia (bein med utilstrekkelige mengder kalsium som er avsatt i dem.) Mangel på vitamin K reduserer leverens produksjon av blodproppproteiner og fører derfor til en tendens til å blø lett. Den resulterende mangelen på koagulasjonsfaktorer gjør at en blodprøve som kalles protrombintid (blodpropptest) blir unormal. Prothrombin er en koagulasjonsfaktor som produseres i leveren og er nødvendig for normal koagulering av blod. Det er viktig å erkjenne at leverskaden i seg selv også kan svekke produksjonen av blodproppfaktorer og forårsake lett blødning og en unormal protrombintid.

gulsott

Et av de viktigste tegnene på avansert PBC er gulsott, som er et gult utseende på hvite øyne og hud. Gulsott merkes vanligvis først som en gulfarging av hvite øyne. Gulsottet reflekterer økte nivåer av bilirubin i blodet. Bilirubin er et gult avfallsprodukt som normalt produseres i leveren, leveres i galle til tarmen og føres ut i avføringen (avføring).

Ettersom kolestase forverres som et resultat av ødeleggelse av de små gallegangene som fører galle fra leveren, øker bilirubinnivået i blodet og resulterer i gulsott. Subtil gulsott kan kun påvises i sollys og ikke i kunstig lys. Fortsatt blir gulsott ikke synlig før bilirubinnivået i blodet (normalt under ca. 1 mg%) kommer opp i omtrent tre mg%. Samtidig begynnelse av både gulsott og kløe er mindre vanlig enn begynnelsen av kløe alene, men er mer vanlig enn enten gulsott som går foran kløe eller gulsott uten kløe.

hyperpigmentering

Kolestase øker produksjonen av det mørke pigmentet, melanin, som finnes i huden. Mørkningen av huden kalles hyperpigmentering. Det som er bemerkelsesverdig med pigmenteringen er at den forekommer i både soleksponerte og ikke-eksponerte områder av kroppen. Videre kan langvarig riper på grunn av alvorlig kløe i PBC intensivere pigmenteringen, noe som kan føre til mørklagte områder og et flekkete eller flekkete utseende på huden.

malignitet

Tidlige rapporter indikerte at kvinner med PBC kan ha en økt risiko for å utvikle brystkreft. Deretter bekreftet imidlertid større studier ikke denne muligheten. Vennligst se avsnittet om leverkreft (hepatocellulær kreft).

Manifestasjoner av komplikasjonene av sirrose ved primær biliær sirrose

Manifestasjonene av følgende komplikasjoner av skrumplever vil bli diskutert:

• Ødem og ascites
• Blødning fra varices
• Lever encefalopati
• hypersplenisme
• Hepatorenal syndrom
• Hepatopulmonary syndrom
• Leverkreft (hepatocellulært karsinom)

Ødem og ascites

Når skrumplever i leveren utvikler seg, sendes signaler til nyrene for å beholde salt og vann. Denne overflødige væsken samles først i vevet under huden på ankler og ben (på grunn av tyngdekravet). Denne ansamlingen av væske kalles ødem eller grovødem . Pitting ødem refererer til observasjonen at å trykke en fingertupp mot en hovent ankel eller et bein forårsaker et innrykk som vedvarer i noen tid etter frigjøring av trykket. Egentlig kan enhver type tilstrekkelig trykk, for eksempel fra den elastiske delen av sokkene, gi gropødem. Hevelsen er ofte verre på slutten av dagen og kan redusere over natten. Når mer salt og vann blir beholdt og leverfunksjonen reduseres, kan det også samles væske i magen. Denne ansamlingen av væske (kalt ascites) forårsaker hevelse i magen.

Blødning fra Varices

Ved skrumplever blokkerer (arrvev) arrvevet (fibrose) og de regenererende knutene til hepatocytter blodstrømmen i portvenen hos praktisk talt alle pasienter. Portalen har blod fra tarmen, milten og andre magerorganer til leveren på vei tilbake til hjertet og lungene. Oppbygging av trykk forårsaket av blokkering i portvenen kalles portalhypertensjon. Når trykket i portvenen blir høyt nok, får det blod til å strømme gjennom alternative kar (baner med mindre motstand.) Ofte inkluderer disse karene vener i slimhinnen i den nedre delen av spiserøret og den øvre delen av magen.

Når disse venene distribuerer (utvider seg) på grunn av den økte blodstrømmen og trykket, blir de referert til som spiserør eller magesekk, avhengig av hvor de befinner seg. Så portalhypertensjon og varices utvikler seg i PBC etter at skrumplever er etablert. Bare et mindretall av personer med PBC utvikler portalhypertensjon og varier før skrumplever. Jo høyere portotrykk, jo større er vartene (distenderte årer).

Følgelig risikerer individer med store varier at varicene sprenger og blør i tarmen. Det anbefales derfor at individer med PBC har en øvre endoskopi utført på diagnosetidspunktet og omtrent hvert tredje år for deretter å oppdage og deretter, om nødvendig, behandle varicene. En øvre endoskopi er et direkte blikk med et rørformet instrument (et øvre endoskop) inn i spiserøret og magen.

Hepatisk encefalopati

Proteinet i kostholdet vårt blir konvertert av bakterier som normalt finnes i tarmen til stoffer som kan endre hjernens funksjon. Når disse stoffene (for eksempel ammoniakk) akkumuleres i kroppen, blir de giftige. Vanligvis blir disse potensielt giftige forbindelsene ført i portvenen til den normale leveren der de blir avgiftet.

Når skrumplever og portalhypertensjon er til stede, omgår en del av blodstrømmen i portvenen, som allerede beskrevet, leveren ved å strømme gjennom alternative blodkar. Noen av de giftige forbindelsene tar denne forbikjøringsveien og slipper derved avgiftning av leveren. Resten av de giftige forbindelsene reiser med resten av portalen blodstrøm til leveren. Imidlertid kan en skadet lever fungere så dårlig at den ikke kan avgifte de giftige forbindelsene som er tilstede i portalblodet. I denne situasjonen kan de giftige forbindelsene gå rett gjennom leveren og unnslippe avgiftning.

Således, på disse to måtene, i varierende proporsjoner - å gå rundt (omgå) leveren og gå rett gjennom leveren - akkumuleres de giftige forbindelsene i blodet. Når de akkumulerte toksiske forbindelsene i blodstrømmen svekker hjernens funksjon, kalles tilstanden hepatisk encefalopati. Å sove i løpet av dagen i stedet for om natten (reversering av det normale søvnmønsteret) er blant de tidligste symptomene på leverencefalopati. Andre symptomer inkluderer irritabilitet, manglende evne til å konsentrere seg eller utføre beregninger, tap av hukommelse, forvirring eller deprimerte bevissthetsnivåer. Til slutt forårsaker alvorlig leverencefalopati koma.

hypersplenisme

Milten fungerer normalt som et filter som fjerner eldre røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater (små partikler som hjelper til med å stoppe blødning fra en kuttet overflate) fra blodet. Når portotrykket stiger, blokkerer det stadig mer blodstrøm fra milten til leveren. Det resulterende bakovertrykket i blodkarene som kommer fra milten får organet til å forstørres (splenomegaly). Noen ganger blir milten strukket så stor at den forårsaker magesmerter.

Når milten forstørres, filtrerer den mer og mer av blodelementene. Hypersplenisme er betegnelsen som brukes for å beskrive splenomegali assosiert med lavt antall røde blodlegemer (anemi), lavt antall hvite blodlegemer (leukopeni) og / eller lavt antall blodplater (trombocytopeni). Anemien kan forårsake svakhet, leukopeni bidrar til mottakelighet for infeksjoner, og trombocytopeni kan svekke blodproppdannelse.

Hepatorenal syndrom

Personer med avansert leversykdom og portalhypertensjon kan noen ganger utvikle hepatorenal syndrom. Dette syndromet er et alvorlig problem med funksjonen av nyrene uten faktisk fysisk skade på nyrene selv. Hepatorenalsyndromet er definert av progressiv svikt i nyrene med å fjerne stoffer fra blodet og produsere tilstrekkelige volum av urin selv om noen andre nyrefunksjoner, for eksempel saltoppbevaring, opprettholdes. Hvis leverfunksjonen forbedres eller en sunn lever blir transplantert til en pasient med hepatorenal syndrom, begynner nyrene ofte å fungere normalt. Denne restaureringen av nyrefunksjonen indikerer at leversvikt er assosiert med leverens manglende evne til enten å produsere eller avgifte stoffer som påvirker nyrefunksjonen.

Hepatopulmonary syndrom

En sjelden gang kan noen personer med avansert skrumplever utvikle hepatopulmonary syndrom. Disse personene kan oppleve pustevansker fordi visse hormoner som frigjøres ved avansert skrumplever forårsaker unormal funksjon i lungene. Det grunnleggende lungeproblemet i hepatopulmonary syndrom er at blodet som strømmer gjennom de små karene i lungene ikke kommer i tilstrekkelig kontakt med lungene alveoli (luftlommer). Derfor kan ikke blodet plukke opp nok oksygen fra luften som pustes, og pasienten opplever pustevansker.

Leverkreft

Personer med PBC som utvikler skrumplever har økt risiko for å utvikle en primær kreft i levercellene (hepatocytter) kalt leverkreft (hepatocellulært karsinom). Primær refererer til det faktum at svulsten har sin opprinnelse i leveren. En sekundær svulst har sin opprinnelse andre steder i kroppen og kan spre (metastasere) til leveren.

Skrumplever på grunn av en hvilken som helst årsak øker risikoen for leverkreft. Derfor er utviklingen av en primær leverkreft hos et individ med PBC ikke uventet. Risikoen for hepatocellulært karsinom i PBC ser imidlertid ut til å være lavere enn risikoen for skrumplever forårsaket av noen andre leversykdommer, for eksempel kronisk viral hepatitt. En rapport fra 2003 indikerte at hepatocellulært karsinom kan være mer vanlig hos menn enn kvinner med PBC. Denne serien med 273 pasienter med avansert PBC fant faktisk hepatocellulært karsinom hos 20% av mennene sammenlignet med bare 4, 1% av kvinnene. Måten hepatocellulær kreft utvikler seg i PBC er imidlertid ikke forstått.

De vanligste symptomene og tegnene på primær leverkreft er magesmerter og hevelse, en forstørret lever, vekttap og feber. I tillegg kan disse leversvulstene produsere og frigjøre en rekke stoffer, inkludert stoffer som forårsaker en økning i røde blodlegemer (erytrocytose), lavt blodsukker (hypoglykemi) og høyt blodkalsium (hyperkalsemi).

De mest nyttige diagnostiske testene for hepatocellulært karsinom er en blodprøve som kalles en alfa-fetoprotein og en avbildningstudie av leveren (enten CT-skanning eller MR-undersøkelse med intravenøs fargestoff / kontrast). De beste screeningprøvene for tidlig påvisning av hepatocellulært karsinom hos individer med skrumplever er serien alfa-fetoproteinnivåer og ultralydundersøkelser av leveren hver 6. til 12. måned. Det er viktig å merke seg at omtrent 40% av hepatocellulære kreftformer ikke produserer forhøyede nivåer av alfa-fetoprotein.

Sykdommer assosiert med primær gallcirrhose

Manifestasjonene av følgende sykdommer assosiert med PBC vil bli diskutert:

• Feil i skjoldbruskkjertelen
• Sicca syndrom
• Raynauds fenomen
• sklerodermi
• Leddgikt
• Cøliaki
• Urinveisinfeksjon
• gallestein
• Andre tilknyttede sykdommer

Feil i skjoldbruskkjertelen

Cirka 20% av individer med PBC utvikler en autoimmun reaksjon mot skjoldbruskkjertelen. Denne reaksjonen resulterer i en betennelse i kjertelen, kalt tyroiditt. Når skjoldbruskkjertelen først blir betent, opplever bare et mindretall av disse individene ømhet eller smerter i skjoldbruskkjertelen. Denne smerten er vanligvis mild og ligger over kjertelen foran i nedre nakke. Faktisk opplever de fleste ikke symptomer fra tyreoiditt før noen måneder eller år etter at den autoimmune reaksjonen begynte. Da kan den langsomme og gradvise nedgangen i skjoldbruskfunksjon som følge av betennelsen forårsake en underproduksjon av skjoldbruskhormon, kalt hypotyreose.

Det skal bemerkes at symptomene og tegnene på hypotyreose, som inkluderer utmattelse, vektøkning og forhøyet kolesterol, utvikler seg gradvis og kan være ganske subtile. Videre kan de lett forveksles med de fra PBC selv. Således kan leger periodisk teste skjoldbruskkjertelfunksjon hos alle individer med PBC for å oppdage hypotyreose og å starte behandling ved erstatning av skjoldbruskhormon. Ofte forekommer imidlertid skjoldbruskkjertelen, og indikasjonene på hypotyreose er funnet i god tid før diagnosen PBC stilles.

Sicca syndrom

Så mange som halvparten av individer med PBC opplever en følelse av tørre øyne eller munntørrhet referert til som sicca syndrom, eller alternativt som Sjögrens syndrom. Dette syndromet er forårsaket av en autoimmun betennelse i foringcellene i kanalene som bærer tårer eller spytt. Sjelden opplever individer konsekvensene av tørrhet i andre områder av kroppen inkludert vindpipen eller strupehodet (forårsaker heshet) og skjeden. Denne autoimmune betennelsen og tørking av sekreter kan også forekomme, selv om det er mer sjelden, i bukspyttkjertelen. Den resulterende dårlige bukspyttkjertelfunksjonen (bukspyttkjerteleninsuffisiens) kan føre til nedsatt absorpsjon av fett og de fettløselige vitaminene.

Raynauds fenomen

Raynauds fenomen starter med en intens blanchering (bleking) av huden på fingrene eller tærne når de blir utsatt for kulde. Når hendene eller føttene varmes opp igjen, endres blancheringen karakteristisk til en purpuraktig misfarging og deretter til en knallrød, ofte assosiert med bankende smerter. Dette fenomenet skyldes at kulden forårsaker en innsnevring (innsnevring) av arteriene som tilfører blod til fingrene eller tærne. Da gjenoppvarming av hender eller føtter blir blodstrømmen gjenopprettet og forårsaker rødhet og smerte. Raynauds fenomen er ofte assosiert med sklerodermi.

sklerodermi

Omtrent 5% til 15% av individer med PBC utvikler mild sklerodermi, en tilstand der huden rundt fingrene, tærne og munnen blir tett. I tillegg involverer sklerodermi muskler i spiserøret og tynntarmen. Spiserøret kobler munnen til magen, og musklene er med på å drive svelget mat inn i magen. I tillegg har et muskelbånd (den nedre spiserøret i sphincter), som ligger i krysset mellom spiserøret og magen, to andre funksjoner. Den ene er å åpne for å la mat passere inn i magen. Den andre er å lukke for å forhindre at magesaftene som inneholder syre, strømmer tilbake i spiserøret.

Derfor kan sklerodermi også forårsake symptomer på spiserøret og tarmen. Dermed resulterer involvering av spiserørsmuskulaturen som driver mat gjennom spiserøret, med å svelge problemer. Oftest opplever individer denne vanskeligheten som en følelse av fast mat som klistrer seg i brystet etter svelging. Involvering av den nedre spiserørsmuskulaturen forhindrer lukking av den nedre enden av spiserøret, og gir dermed tilbakeløp av magesyre, noe som forårsaker symptom på halsbrann. Halsbrann, som ikke er forårsaket av et hjerteproblem, oppleves vanligvis som en følelse av svie i midten av brystet. Involvering av tynntarmens muskler i sklerodermi kan forårsake en tilstand som kalles bakteriell gjengroing, noe som kan føre til malabsorpsjon av fett og diaré. For mer om denne tilstanden, les Scleroderma-artikkelen.

Endelig har et mindretall mennesker med PBC en variant av sklerodermi referert til som CREST-syndrom. Begrepet CREST refererer til C- kalsiumavleiringer i huden, R aynauds fenomen, muskeldysfunksjon i E sophagus, stramming av huden på fingrene kalt Sclerodactyly, og utvidede små blodkar under huden kalt T elangiectasias.

Leddgikt

En unormal type antistoff, kalt revmatoid faktor, finnes i blodet til de fleste individer med revmatoid artritt. Dette antistoffet finnes også i et lite antall individer med PBC. Selv om noen personer med PBC med revmatoidefaktoren også har symptomer på leddsmerter og stivhet, gjør de fleste det ikke.

Cøliaki

Denne autoimmune sykdommen i tarmen forekommer hos omtrent 6% av personer med PBC. Sykdommen svekker absorpsjonen av tarmen fett og andre næringsstoffer i tarmene, noe som resulterer i diaré og ernærings- og vitaminmangel. Cøliaki er forårsaket av intoleranse mot gluten, en komponent av hvete, bygg og rug i kostholdet. Som allerede nevnt, kan lignende symptomer forekomme i PBC selv som et resultat av fettmisabsorpsjon på grunn av redusert gallestrøm inn i tarmen. I alle fall bør personer med PBC med tegn eller symptomer på fettabsorpsjon testes for cøliaki. Diagnosen celiac sprue stilles ved å finne visse serumantistoffer (for eksempel de som kalles antigliadin eller antiendomysial antistoffer), karakteristiske tarmbiopsifunksjoner, og en vanligvis dramatisk respons på kostholdsbegrensning av gluten.

Urinveisinfeksjon

Gjentagende bakterielle infeksjoner i urinen forekommer hos noen kvinner med PBC. Disse infeksjonene kan være uten symptomer eller gi en følelse av et hyppig, presserende behov for å urinere med en brennende følelse mens du passerer urin.

gallestein

Personer med PBC kan utvikle to typer gallestein i galleblæren. En type (kalt kolesterol gallestein) inneholder stort sett kolesterol, og er den desidert vanligste typen gallestein som finnes i den generelle befolkningen. Den andre typen (kalt pigment gallestein) inneholder stort sett gallepigmenter (inkludert bilirubin) og kalsium. Denne typen gallestein forekommer med økt frekvens i alle typer skrumplever, inkludert PBC.

Gallestein forekommer hos omtrent 30% av voksne i befolkningen generelt og er minst dobbelt så vanlig hos kvinner som hos menn. Det er derfor ikke overraskende at gallestein er spesielt hyppig hos individer som har andre forhold som har en tendens til å plage kvinner mer enn menn, som PBC. Det vanligste symptomet på gallestein er magesmerter. Noen ganger kan de forårsake kvalme, feber og / eller gulsott. Men flertallet av gallestein gir ingen symptomer. Diagnosen gallestein stilles vanligvis ved ultralydavbildning av galleblæren.

Andre tilknyttede sykdommer

En sjelden gang kan en inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), et nyreproblem (renal tubular acidosis), dårlig bukspyttkjertelfunksjon (pancreasinsuffisiens), som nevnt tidligere, eller en lungetilstand (pulmonal interstitial fibrosis) assosieres med PBC.

Blodprøver ved primær gallcirrhose

Unormal blodprøveavvik hos PBC og alle leversykdommer assosiert med kolestase er et forhøyet alkalisk fosfataseenzymnivå i blodet. Funnet av en samtidig forhøyning av gamma glutamyl transpeptidase (ggt) blodnivået beviser at den forhøyede alkaliske fosfatasen er fra leveren, i stedet for fra bein (en annen kilde til alkalisk fosfatase). Andre leverenzymer, som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT), kan være normale eller bare svakt forhøyede på diagnosetidspunktet. Når sykdomsvarigheten øker, blir begge disse leverenzymer (aminotransferasene) vanligvis forhøyet i mild til moderat grad, mens den alkaliske fosfatasen kan bli veldig høy. Hvis du vil ha mer informasjon om leverblodprøver, kan du lese artikkelen om leverblodtester.

Andre blodprøver kan også være nyttige i diagnosen PBC. For eksempel er serumimmunoglobulin M (IgM) ofte forhøyet. Også omtrent alle pasienter med kolestase utvikler økte kolesterolnivåer (som tidligere nevnt), og noen utvikler også forhøyede triglyserider. Ved å teste nivåene av disse fettene (lipider) kan det dessuten identifiseres individer som kan danne kolesterolavsetninger i huden eller nervene. (Se avsnittet om xanthomas over.)

Antimitokondrielle antistoffer Testing

AMA kan påvises i serum hos 95 til 98% av individer med PBC, som tidligere nevnt. Den mest økonomiske testen for AMA bruker fortynnede prøver av en pasients serum på vevsseksjoner fra rotte mage eller nyre på laboratoriet. (Husk at mitokondriene er til stede i alle celler, ikke bare celler i leveren og galleveiene.) Serumantistoffer som fester seg (binder) til mitokondrielle membraner i vevcellene, kan deretter observeres med et mikroskop. Den mest fortynnede serumprøven som viser denne bindingsreaksjonen rapporteres ved å bruke betegnelsen titer. Titeren indikerer den mest fortynnede serumprøven som reagerer med vevets mitokondrier. En høyere titer betyr at det er en større mengde AMA i serumet.

AMA-titere i PBC er nesten universelt større enn eller lik 1 til 40. Dette betyr at en serumprøve fortynnet med 40 ganger dens opprinnelige volum fremdeles inneholder nok antimitokondrielle antistoffer til å bli oppdaget i bindingsreaksjonen. En positiv AMA med en titer på minst 1:40 hos en voksen med forhøyet alkalisk fosfatase er svært spesifikk for en diagnose av PBC. Antigenet som er kjent av AMA hos pasienter med PBC er nå kjent for å være PDC-E2 og blir også ofte referert til som M2-antigenet, som diskutert tidligere. Så nyutviklede tester for antistoffer som binder seg til PDC-E2 er mer spesifikke og er nå tilgjengelige for å bekrefte diagnosen PBC.

Det er bemerkelsesverdig at omtrent 20% av pasientene med AMA også har antinuklare (ANA) og / eller anti-glatt muskel (SMA) autoantistoffer i blodet. ANA og SMA er mer karakteristisk funnet i en sykdom som kalles kronisk autoimmun hepatitt. Det viser seg at pasienter som har vedvarende ikke-påvisbar AMA, men ellers har klinisk, laboratorie- og leverbiopsi-bevis på PBC, alle har enten ANA eller SMA. Disse pasientene er blitt referert til å ha AMA-negativ PBC, autoimmun kolangiopati eller autoimmun kolangitt. Naturhistorien, assosierte sykdommer, abnormiteter i laboratorietest og leverpatologi er ikke skille mellom AMA-positive og AMA-negative pasienter. Dermed virker det upassende, for i det minste i det minste, å klassifisere denne AMA-negative sykdommen som forskjellig fra PBC. Følgelig bør denne situasjonen bli referert til som en MA-negativ PBC . Sjelden ser det ut til at noen andre pasienter samtidig har funksjoner av både PBC og kronisk autoimmun hepatitt. Slike individer sies å ha et overlappssyndrom.

Imaging-tester for å diagnostisere primær gallcirrhose

Ultralydavbildning av leveren anbefales for personer hvis blodprøver viser kolestase. Kolestatiske blodprøver har en uforholdsmessig forhøyet alkalisk fosfatase og ggt, sammenlignet med ALT og AST. Hensikten med ultralydundersøkelsen er å visualisere gallekanalene for å utelukke mekanisk blokkering (hindring) av større gallekanaler som årsak til kolestasen. Gallestein eller svulster, for eksempel, kan forårsake mekanisk hindring av gallegangene. Blokkeringen kan forårsake økt trykk i gallegangene som fører til utvidelse (utvidelse) av oppstrøms gallegangene.

Utvidede gallekanaler forårsaket av mekanisk hindring kan vanligvis visualiseres på ultralogogrammet. De utvidede gallegangene kan også sees ved bruk av andre bildeteknikker som datastyrt tomografisk (CT) skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI) eller en endoskopisk prosedyre kalt ERCP. På den annen side, i PBC, er kanalene som blir ødelagt så små at enhver utvidelse av oppstrøms kanaler ikke kan sees med noen av bildeteknikkene. For diagnose av personer med PBC med kolestatiske leverprøver er vanligvis en positiv AMA og en normal ultralydundersøkelse tilstrekkelig. I denne situasjonen er det vanligvis ikke nødvendig med andre bildediagnostiske studier av gallegangene.

Leverbiopsi

Fordelene ved å gjøre en leverbiopsi (ta en vevsprøve) inkluderer:

• Bekreftelse av diagnosen
• Bestemmelse av sykdomsstadiet
• Identifikasjon av enhver annen samtidig leversykdom

Patologer (leger som analyserer vevsprøver) har delt utviklingen av PBC i fire stadier som kan gjenkjennes ved det mikroskopiske utseendet til leverbiopsien.

1. Progressiv betennelse i portalkanalene og deres små gallekanaler
2. Betennelsen forårsaker ødeleggelse av de små gallegangene og sprer seg til også å involvere levercellene i nærheten (hepatocytter)
3. Omfattende arr (fibrose) stikker ut fra de betente portkanalene inn i levercellene
4. skrumplever

Fra et praktisk perspektiv deler leger oftest sykdommen i prefibrotiske stadier (før arrdannelse) og fibrotiske (arrdannelse eller skrumplever) stadier, fremdeles bruker de biopsifunnene.

Pasienter spør ofte om en leverbiopsi er obligatorisk. Svaret avhenger vanligvis av nivået av tillit til å etablere diagnosen PBC ved bruk av leverprøver, autoantistoffer og ultralyd. I nærvær av kolestatiske leverprøver, høye nivåer av AMA, og en ultralyd som ikke viser noen hindring av galleveier hos en middelaldrende kvinne, kan diagnosen PBC stilles ganske trygt uten biopsi. Behandlingen kan da ofte startes, for eksempel med ursodeoxycholic acid (UDCA, en naturlig forekommende gallesyre som produseres i små mengder av normale leverceller).

Uten biopsi ville imidlertid stadiet (omfanget) av sykdommen forbli udefinert. En biopsi hjelper pasienten å vite hvor de befinner seg i sykdommens naturlige historie. Videre kan det å kjenne PBC-stadiet hjelpe leger med å bestemme om forskrivning av visse medisiner (for eksempel kortikosteroider) som kan være effektive i de tidlige stadiene og mindre verdifulle i senere stadier.

På den annen side antas personer med PBC som allerede har komplikasjoner av skrumplever (for eksempel ascites, varices eller leverencefalopati) å ha avansert leversykdom. Hos disse personer med PBC er bildediagnostiske studier vanligvis tilstrekkelige til å utelukke utvidede kanaler, og det er ikke nødvendig med en biopsi for å iscenesette sykdommen. Ellers er tilstedeværelsen eller fraværet av andre symptomer (bortsett fra tilstedeværelsen av de som tydelig skyldes komplikasjoner av skrumplever) ikke en nøyaktig guide til stadium av PBC ved en leverbiopsi. For eksempel, i en stor serie pasienter hadde omtrent 40% av de uten symptomer skrumplever på leverbiopsi.

Primær gallesirrosediagnose

Kriteriene for en endelig diagnose av PBC ble etablert for å utføre klinisk forskning, inkludert terapeutiske studier, på sykdommen. Kriteriene ble designet for å identifisere alle pasienter med klassisk PBC og utelukke enhver pasient med en tvilsom diagnose. En definitiv diagnose av PBC er etablert hos en pasient som har alle tre av følgende:

• Kolestatiske leverprøver (alkalisk fosfatase og ggt forhøyet mer enn ALT og AST)
• AMA-positiv ved en titer som er større enn eller lik 1:40
• Diagnostisk eller kompatibel leverbiopsi

Progresjon av primær gallesirrhose

Forløpet av naturlig progresjon (naturhistorien) i PBC kan deles inn i fire kliniske faser (preklinisk, asymptomatisk, symptomatisk og avansert). Basert på vår kunnskap om de kliniske funnene hos pasienter med PBC, er det videre utviklet matematiske modeller som kan forutsi utfallet (prognose) for individuelle pasienter.

Kliniske faser av primær gallesirrhose

De fire sekvensielle kliniske (symptomer og tester) faser av PBC er:

• preklinisk
• asymptomatisk
• symptomatisk
• Avansert

Det er viktig å innse at tiden som kreves for å utvikle seg fra en klinisk fase til en annen varierer vesentlig blant individer. Vær også oppmerksom på at disse kliniske fasene er forskjellige fra de patologiske stadiene som er bestemt av leverbiopsien. Viktigst er det, siden diagnosen ofte stilles mellom 30 og 60 år og progresjon av sykdommen vanligvis er så treg, fører ikke PBC til redusert forventet levealder hos alle pasienter.

Sekvensielle faser i naturlig progresjon av PBC uten terapi

Fase	Kjennetegn	Varighet
preklinisk	Fravær av symptomer Normale leverprøver AMA positiv	Dårlig definert; estimert til 2 til 10 år
asymptomatisk	Fravær av symptomer Unormale leverprøver AMA positiv	Ubestemmelig hos noen pasienter; 2 til 20 år i andre
symptomatisk	symptomer Unormale leverprøver AMA positiv	3 til 11 år
Avansert	symptomer Komplikasjoner av skrumplever og leversvikt Unormale leverprøver AMA positiv	0 til 2 år uten levertransplantasjon

Preklinisk fase Den første fasen er preget av tilstedeværelsen av AMA i en titer større enn eller lik 1:40 hos en voksen uten noen unormalitet i leverblodprøver eller noen symptomer på leversykdom. Denne fasen blir referert til som preklinisk fordi det vanligvis ikke er noen grunn for folk i denne fasen av sykdommen til å oppsøke lege eller ha tester. Siden screeningtester for AMA ikke rutinemessig blir utført, er det bare et lite antall slike mennesker som er blitt identifisert. Så mennesker med en AMA uten symptomer eller unormale leverblodprøver er bare identifisert som et resultat av forskningsstudier av autoantistoffer hos tilsynelatende sunne mennesker.

Selv med bare den isolerte positive AMA ser det ut til at disse menneskene har PBC. Denne konklusjonen er basert på tilstedeværelsen av diagnostiske eller kompatible funksjoner på en leverbiopsi og påfølgende funn eller kliniske hendelser under langsiktig observasjon. Dermed utvikler mer enn 80% av disse individer med bare en positiv AMA til slutt kolestatiske leverblodprøver fulgt av de typiske symptomene på PBC.

Etter oppdagelsen av en isolert positiv AMA-test, varierte tiden før utvikling av kolestatiske leverprøver fra 11 måneder til 19 år. Mediantiden (da 50% av folket hadde utviklet kolestatiske leverprøver) var 5, 6 år. I løpet av 11 til 24 års observasjon som startet i den prekliniske fasen av 29 pasienter, døde 5. Imidlertid døde ingen av de fem som et resultat av leversykdom, og median alder ved død var 78.

Asymptomatisk fase : Denne fasen er preget av positive AMA- og kolestatiske leverblodprøver hos en person uten symptomer på leversykdom. Det tilfeldige funnet av en forhøyet alkalisk fosfatase er det som oftest fører til diagnosen PBC i denne fasen. Den forhøyede alkaliske fosfatasen oppdages vanligvis etter å ha testet blodet rutinemessig eller av en annen klinisk grunn.

Resultatene fra tre store studier indikerer at 40% av disse asymptomatiske pasientene vil utvikle symptomer på leversykdom i løpet av de neste 6 årene. Utover dette vil ytterligere 33% av pasientene sannsynligvis utvikle symptomer mellom 6 og 12 år. Lenger oppfølging er ikke tilgjengelig, men denne asymptomatiske fasen kan vedvare på ubestemt tid hos et mindretall av pasienter med PBC.

Symptomatisk fase Denne fasen er definert av en positiv AMA, vedvarende unormale leverblodprøver og tilstedeværelsen av symptomer på PBC. Varigheten av denne fasen blant pasienter er også ganske variabel, og varer fra 3 til 11 år.

Avansert fase I denne fasen utvikler symptomatiske pasienter komplikasjoner av skrumplever og progressiv leversvikt. Varigheten av denne fasen varierer fra måneder til 2 år. Disse pasientene risikerer å dø med mindre de gjennomgår vellykket levertransplantasjon.

Forutsigelse av primær gallersirrhose med matematiske modeller

Etterforskere ved Mayo Clinic utførte statistiske analyser av mange variabler (forskjellige typer data) blant en stor gruppe pasienter med PBC fulgt i mange år. De brukte resultatene for å utlede en matematisk ligning for å beregne et såkalt Mayo Risk Score (MRS). Det viser seg at beregningen er basert på resultatene fra tre av pasientens blodprøver (total bilirubin, albumin og protrombintid), pasientens alder, og tilstedeværelsen av nok væskeansamling for å svelle bena (ødem) eller mage (ascites). Mayo Risk Score gir nøyaktig informasjon om utfallet (prognosen) for individuelle pasienter over tid. Det er validert og brukes for øyeblikket til å bestemme hvilke pasienter med PBC som må settes på en venteliste for levertransplantasjon.

Leger kan heller enkelt beregne et Mayo Risk Score for sine pasienter ved å gå til nettstedet til Mayo Clinic. Det er ingen gebyr. Resultatene gir en estimert overlevelse for pasienten de neste årene. Pasienter med en forventet levealder på 95% eller mindre over ett år oppfyller de minimale listekriteriene som er satt av United Network of Organ Sharing (UNOS) for levertransplantasjonskandidater.

Graviditet og primær gallcirrhose

Som diskutert tidligere, opplever noen kvinner kløe i løpet av det siste trimester av svangerskapet når hormonnivået til østrogener er høyt. Et mindretall av disse kvinnene kan ha en predisposisjon for å utvikle PBC eller kan faktisk ha tidlig PBC som ennå ikke er diagnostisert.

I medisinsk litteratur er graviditet hos kvinner med en etablert diagnose av PBC ikke rapportert ofte. Mens tidlige rapporter antydet at utfallet var suboptimalt for både foster og mor, indikerte senere rapporter at kvinner med PBC kan føde sunne babyer. Imidlertid kan disse kvinnene utvikle kløe eller gulsott i løpet av siste trimester. Ellers pleier ikke det kliniske løpet av PBC å forverres eller forbedre seg under de fleste svangerskap. Selv om noen babyer kan bli født flere uker for tidlig, er det bare rapportert en spontanabort. Videre ser det ikke ut til at risikoen for fosteravvik øker i svangerskapene til PBC-kvinner.

Siden avansert skrumplever forstyrrer behandlingen (metabolismen) av kjønnshormoner, er sannsynligheten for at en kvinne med avansert leversykdom blir gravid liten. Likevel er det viktig å vite at PBC-pasienter som kan bli gravide ikke bør få injeksjoner av vitamin A fordi det kan forårsake fødselsdefekter (se avsnittet om behandling av fettmisabsorpsjon). Sjansen for at ursodeoxycholic syreterapi forårsaker fosterskade er klassifisert som fjern, men mulig siden det ikke er gjort tilstrekkelige studier på gravide. Sikkerheten ved behandling av ursodeoxycholic acid tatt av PBC-mødre for sine ammende barn er ukjent og anses som kontroversiell.